Egy New York-i női magazinnál dolgozó három Y generációs nő a karrier, a románcok, a barátságok, valamint a nagyvárosi élet hálójában igyekszik rátalálni önmagára.

Miután hét évadot követően véget ért A férjem védelmében című széria, az alkotók megfejelték a sikert: elkészítették annak oldajhajtását, amelyben annak egyik szereplője, Diane Lockhart kerül előtérbe. Egy évvel a széria utolsó epizódjának eseményei után hatalmas pénzügyi botrány robban ki, ami miatt Diane a munkahelyét és a megtakarításait is elveszti, ráadásul a keresztlányának, Maiának, a fiatal, kezdő ügyvédnek a neve is besározódik. Arra kényszerülnek, hogy egy új cégnél bizonyítsanak.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.