Rebecca Bunch egy sikeres, ambiciózus, kissé talán őrült ügyvédnő, aki hirtelen elhatározásból otthagyja a menő állását és manhattani luxuslakását, hogy egy kisvárosba költözve végre megtalálja a boldogságot és az igaz szerelmet.

Maya igazi anyagtigris, aki férjével, és három gyermekükkel egy másik városba költöznek. Itt találkoznak Kenneth-el, aki egyik gyermekük, az agyi bénulása miatt mozgás- és kommunikációs zavarokkal küzdő J.J. hangjává válik.

Leonard (Johnny Galecki) és Sheldon (Jim Parsons) az elméleti fizika nagymesterei. Nyugodtan élik unalmas életüket, a való világ történéseiről fogalmuk sincs. Amikor váratlanul beköltözik Penny (Kaley Cuoco), az új szomszéd, a két jó barát élete gyökeres fordulatot vesz. Feltárul előttük a világ, annak minden "szépségével" és nehézségével.

Amerika egyik informatikai csúcstechnológiai központja a Szilícium-völgy. A programozó, Richard és barátai arról álmodoznak, hogy sikeres pályát futnak majd be az informatikai világban. Addig is, amíg elérkezik számukra a nagy lehetőség, egy hacker hostelben élnek. A tulaj, az egykori programozó Erlich egyezséget kötött velük, a bevételük 10 százalékáért addig lakhatnak ott, amíg akarnak. Miután Richard kifejleszt egy tömörítési algoritmust, azt tapasztalja, hogy az egocentrikus főnöke, Gavin Belson megvenné a cégét.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.