A történet kezdetén Ted legjobb barátja, Marshall elárulja, hogy meg akarja kérni barátnője, Lily kezét. Ted ebben a pillanatban döbben rá, hogy többé nem várhatja az igaz szerelmet, lépnie kell. Ebben segít neki barátja, Barney, a hivatásos agglegény, aki folyamatosan kínozza Tedet a nőkről és párkapcsolatokról alkotott megingathatatlan véleményével. Ted hamarosan megismeri Robint, úgy érzi, ez a szerelem első látásra, de a sors valami egészen mást tartogat számára...

Dr. Temperance Brennan (Emily Deschanel), alias Dr. Bones briliáns, ugyanakkor meglehetősen magányos antropológus, akit megkörnyékez egy ambiciózus FBI-ügynök, Seeley Booth (David Boreanaz), hogy kivételes tudásával segítsen az iroda megoldhatatlan ügyeinek a felderítésben. Feladata a legkülönfélébb bűncselekmények ismeretlen áldozatainak az azonosítása a holttestek megmaradt csontjainak alapján. A közös munka során, Booth és Dr. Brennan, valamint az irányításuk alatt dolgozó csapat újra és újra szembetalálja magát a nyomozást ellehetetlenítő korrupcióval és a meglehetősen hatékony helyi ellenállással.

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

A krimi koronázatlan királya Rick Castle (Nathan Fillion) az egyik legsikeresebb író, akitől újabb remekműveket várnak. Csakhogy Castle alkotói válságba került, nincs egyetlen eredeti sztorija sem, ezért kapóra jön neki, amikor egy ügyben a rendőrség a segítségét kéri. Kapcsolatai révén eléri, hogy a rendőrség tanácsadójaként részt vehessen Kate Beckett (Stana Katic) nyomozónő mellett a nyomozásokban. Ennek azonban Beckett cseppet sem örül, mert Castle idegesítően pimasz, öntelt, irányíthatatlan és gátlástalanul használja kisfiús sármját. A folyton civódó páros a kényszerű közös munka kapcsán számos ügyet megold, miközben egyre jobban megismerik egymást.

Az Életfogytig zsaru (Life) Charlie Crews nyomozó története, aki 2007-ben szabadult a Pelican Bay Állami Börtönből, miután életfogytiglani büntetéséből letöltött 12 évet. 1995-ben ugyanis tévesen ítélték el őt három rendbeli emberölésért társa és annak családja meggyilkolásáért. Védőügyvédje, Constance Griffiths volt az, aki végül minden kétséget kizáróan be tudta bizonyítani az ítélet alaptalanságát. Mivel Charlie 12 évig börtönben ült, elvesztette állását, feleségét, barátait. Habár az államtól jelentős pénzbeli kárpótlást kap 50 millió dollárt a téves ítéletért, mégis Los Angeles-ben telepszik le, s dolgozni kezd nyomozóként az ottani rendőrségen, mivel meg akarja találni azt a gyilkost, aki helyett életfogytiglanra ítélték...

A címszereplő Samantha a főhősnője ennek az új vígjátéknak, melyben egy autóbaleset következtében elveszti emlékezetét és megpróbál a nulláról új életet kezdeni. Azonban csavar a történetben, hogy a régi Samantha igazi rossz kislány volt, a legtöbben ki nem állhatták, míg az új Samantha abszolút szerethető, barátságos nő, akit azonban kísért a múlt, mivel a régi barátok és a régi haragosok csak a korábbi kiadásra emlékeznek. Vajon ilyen körülmények között meg lehet változni?