A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

A történet három testvérről szól, akik családi örökségként boszorkány képességeiket kapják.

A történetek szereplői nem riadnak vissza a lőtt sebek, az ömlő vér és az anatómiai kuriózumok látványától sem. A CSI olyan törvényszéki nyomozókról szól, akik a bűntények színhelyén dolgoznak és munkájuk igen kevéssé ismert az átlagember számára.

Michael Raines rengeteg detektívregényt olvasott kiskorában, miközben elhatározta, hogy belőle is híres író válik majd. Ám a sors közbeszólt és inkább híres nyomozó lett.

Országos méretű összesküvés leleplezése vár az FBI nyomozóira, akik kezdetben egy magas rangú politikus civil feleségének az elrablása ügyében nyomoznak. A különös esetet azonban nemcsak a nyomozók szemén keresztül láthatjuk. Kivételes lehetőség adódik a néző számára, aki a fordulatos és akciódús történet során a nyomozást több nézőpontból követheti nyomon. A megmagyarázhatatlan esemény az érintett családtagok és a média befolyásos képviselőinek szemszögéből több értelmet nyer.

A sorozat abban az időben játszódik, amikor Josiah Bartlet az Egyesült Államok első embere. A demokrata párti elnök egyik őse még a Függetlenségi Nyilatkozatot is aláírta, így azután nem csoda, ha az ügyvéd-politikus konzekvensen próbál ragaszkodni a hagyományokhoz. Az országot még csak-csak elvezeti, ám a biciklizéssel már meggyűlik a baja. Az elnök szerencséje, hogy hűséges és profi stáb veszi körül. Ennek a körnek Leo MacGarry az egyik legfontosabb szereplője. Az elnök kabinetfőnökeként Leo rajta tartja a kezét az ország pulzusán, vérbeli politikus, aki habozás nélkül megszabadul mindenkitől, aki csak bajt hozhat főnökére. Az ő ifjú helyettese Josh Lyman, aki fiatal kora ellenére jutott ebbe a jelentős pozícióba, ám időnként jobban ért válságok kreálásához, mint azok megszüntetéséhez. Liberális nézetei miatt pedig sokszor kerül ellentétbe a konzervatív körökkel. Josh életét csak tovább nehezíti, hogy szerelme, Madeline Hampton az ellenzéknek, sőt személyesen az elnök legnagyobb politikai riválisának dolgozik. Az elnöki szóvivő C.J. Cregg remek asszony, könnyedén és tehetségesen válaszol a legrosszindulatúbb újságírói kérdésekre és Toby Zieglerrel, a Fehér Ház nyughatatlan kommunikációs igazgatójával közösen meg tudják fékezni a kíváncsiskodó héjákat. Ziegler helyettesének, Sam Seabornnak is van érzéke a politikához, bár az Egyesült Államok történetében már nem annyira járatos.

Sydney Bristow, a fiatal és gyönyörű lány kettős életet él. A barátai számára sikeres befektetési tanácsadó, a valóságban azonban titkosügynök, aki több nyelven beszél és tökéletesen képzett harcos. Ám van, amit főnökei sem tudnak: Sidney kettősügynök, és mindent megtesz azért, hogy bosszút álljon a gyilkosokon, akik valójában a CIA önállósodott ügynökei, az ország legveszélyesebb ellenségei.