A sorozat a három család, Jay Pritchett és gyermekei, Claire Dunphy és Mitchell Pritchett családja köré összpontosul. Jay Pritchett az apaközpontú családtípus híve, ő az, aki a legtöbb helyzetben tudja a helyes megoldást. A férfi csak nemrég vette feleségül a nála sokkal fiatalabb Gloriát, egy szenvedélyes latin-amerikai (kolumbiai) anyát, aki Jay segítségével neveli egy szem gyermekét, Manny-t. Claire Dunphy háztartásbeli családanya, aki összeházasodott Phil Dunphy ingatlankereskedővel és saját bevallása szerint "cool apával". Három gyermekük van: Haley, a tipikus tinédzser, Alex, az okos középső gyermek, és Luke, a bohém és egyedüli fiú. Mitchell ügyvéd, valamint meleg, ő és élettársa Cameron adoptáltak egy vietnami kisgyereket, Lily-t. A sorozat egyes epizódjai nagyrészt a családban történő társadalmi, kulturális, házastársi, nevelési, olykor pedig generációs problémákat dolgozza fel.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.

Hatvanas évek, New York, minden hájjal megkent, fiatal, jóképű reklámszakemberek. Don Draper egy menő reklámcégnél dolgozik, és még az ellenségei szerint is messze a legjobb a szakmájában. Legújabb megbízása, hogy még vonzóbbá tegye a Lucky Strike-ot az embereknek. A dohányzás káros következményeiről felszínre kerülő hírektől még ő is pánikba esik. Egyelőre semmi ötlete nincs a reklámot illetően. Munkatársa, Pete Champbell kihasználja Don pillanatnyi zavarát, és elkezdi építgetni a karrierjét társa háta mögött. A nagymenő reklámcég viszont nem csak férfiakból áll, így feltűnik a színen Peggy Olsen is, aki Don új titkárnője lesz. Peggy nagyon kedves és visszahúzódó, de mi van, ha ez csak a látszat?

Charlie Goodson egy néhai baseball játékos, aki dühproblémái miatt kisiklatta a karrierjét, pedig óriási lehetőségek álltak előtte. A sportéletnek teljesen hátat fordított, és dühterapeutának tanult, hogy segíthessen másokon. Kissé nyílt csoportterápiákat vezet, melyeken mindenki kiadhatja, ami benne van. Betegeit három hapsi és egy nő, a keménymag alkotja.