A rejtélyesen eltűnt emberek egyszercsak ugyanolyan rejtélyes körülmények közt visszatérnek. Van közöttük, aki múlt században, néhány évtizede vagy csak nemrégiben veszett el. Egyik áldozat sem öregedett, és nem emlékeznek arra, mi történt velük, míg odavoltak. A kormány ügynökei nyomoznak ügyükben, miközben igyekeznek beilleszkedni a mostani világukba.

A sorozat alapjául a nagy sikerrel játszott, azonos című mozifilm szolgált. A benne szereplő Csillagkapu egy ősidők óta létező titokzatos átjáró, melyen keresztül azok, akik megfejtik titkát, eljuthatnak különböző galaxisokba, expedícióra indulhatnak térben és időben egy látszólag határtalan univerzumban.

A két testvér, Sam és Dean nem is sejtik, milyen veszélyes kalandra vállalkoznak, amikor nekivágnak, hogy felkutassák apjukat, akivel hosszú idő után végre sikerül felvenni a kapcsolatot. Sam Winchester (Jared Padalecki) mindent megtesz, hogy felderítse családja hátborzongató történetét. Ellentétben bátyjával, Deannel (Jensen Ackles), Sam visszautasítja a családfő megszállott kutatását, hogy leleplezze a bűnös erőt, amely elvette az anyjuk életét. Apjuk titokzatos telefonüzenete egy kaliforniai városba vezeti a Winchester testvéreket, ahol megmagyarázhatatlan halálesetek tartják félelemben a lakosokat. Hamarosan szembe kell nézniük a helyi legendával, a fehér ruhás hölggyel, a kísérteties és gyönyörű stoppossal, aki a környék útjain vándorol éjszakánként, fiatal férfiakat csábítva a halálba. Egy teljesen újszerű, borzongató világba viszi őket a végzetük, ahol megmagyarázhatatlan jelenségekkel kell szembenézniük. A veszélyes túlvilági küldetés Coloradóból indul és Nebraska kietlen tanyavilágába, Wisconsin elszigetelt tavaihoz vezet, ahol a természet törvényei fenekestől felfordulnak. A hagyomány szó szerint életre kel, a rémtörténetek, babonák teremtményei megelevenednek, s rettegésben tartják a vidéket.

Bo egy szukkubusz, vagyis emberi életerővel táplálkozó természetfeletti lény, akinek áldozatai gyakran életüket vesztik a démoni csókoktól. Ezért amikor Bo rájön, kiktől származik és miféle képességek birtokában van, fellázad, elhagyja a szukkubusz közösséget, és rejtélyes elődeinek kutatásába kezd. A szukkubuszok ezután árulóként tekintenek rá, miközben ő a gyengék védelmében az emberek oldalára áll.