Egy videóklipnek köszönheti a karrierjét. Voltaképpen betáncolta magát a filmvilágba, ugyanis először Bruce Springsteen videójában, a Dancing in the Dark-ban szerepelt 1984-ben. Akkoriban ő építészetet tanult, ám ez a jelenet alaposan megváltoztatta életét. Ezt kisebb-nagyobb fotózások követték, modellkedés a Ford ügynökségnél, majd néhány feledhető szerep tévéműsorokban. 6 évig járt Michael Keatonnal. Első filmes sikerét az Ace Ventura: Állati nyomozóban aratta 1994-ben, és még abban az évben elkezdte forgatni a Jóbarátokat. Főszerepet játszott még a Sikoly, Sikoly 2., Sikoly 3., Sikoly 4. szériában (1996, 1997, 2000, 2011). A forgatáson ismerkedett meg David Arquette-tel, akivel 1999. június 12-én össze is házasodott, és 2004-ben megszületett közös gyermekük, Coco Riley Arquette. Legjobb barátnője, Jennifer Aniston lett a kislány keresztanyja. 2010 októberében a pár bejelentette, hogy különválnak, de továbbra is közeli barátok és üzleti partnerek maradnak. 2012 júniusában David beadta a válást, két év külön élés után. A válás 2013 májusára zárult véglegesen le. 2013 óta van együtt Johnny McDaiddel. Díjak és jelölések: 2010 - Golden Globe-díj jelölés - a legjobb színésznő vígjáték tv-sorozatban (Született szinglik) 2002 - Arany Málna díj jelölés - a legrosszabb női epizódszereplő (Milliókért a pokolba) 2002 - Arany Málna díj jelölés - a legrosszabb páros (Milliókért a pokolba)