A sorozat a legmeghatározóbb és egyben legmeghatározhatatlanabb emberi érzésről, a szerelemről szól és mindarról a sokfajta őrültségről, amelyet a szerelem kémiája kivált belőlünk.

Addison új munkahelyének specialitása a mesterséges megtermékenyítés, amely tény néha elég bizarr és drámai szituációkat képes eredményezni. Az intézmény neve Oceanside Wellness Center, amelyet egykori diáktársai, Naomi és Sam Bennett alapítottak és irányítanak. Az ő megkeresésükre dönt úgy Addison, hogy magánéleti problémái elől is menekülve megpróbál új életet kezdeni mind magánéleti, mind szakmai fronton.

Három 40 fölötti Los Angeles-i barátnő éppen Párizsba tart, amikor valami gond támad a gépükkel és így kénytelenek Clevelandben leszállni. Ha már ott vannak, akkor elmennek iszogatni az egyik helyi bárba. Itt döbbennek rá Cleveland vonzerejére: igazi férfiak laknak arrafelé, akikről hamarosan kiderül, hogy igazán szexinek és vonzónak tartják őket, így a maradás mellett döntenek. Bérelnek egy házat és kezdetét veszi a vérmes kaland, mely mindannyiuk életét fenekestől felforgatja.

Nick Burkhardt gyilkossági nyomozó, aki egy erdőben elkövetett sorozatgyilkosságok után kutat, miközben lépten-nyomon farkasemberekre bukkan. Majd rövidesen az is világossá válik számára, hogy ő a híres-nevezetes meseírók leszármazottja, ezért elhatározza, hogy ettől a perctől kezdve annak szenteli az életét és a hivatását, hogy természetfeletti lényekre vadászik...

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

A fiatal és nagyon csinos Melinda Gordon életének legboldogabb pillanatait különös dolgok zavarják meg. Éppen most ment feleségül nagy szerelméhez, de a közös családi fészek baljóslatú hellyé változik, amikor egy este a vacsora közben az ablakon kirajzolódni látszik valami. Melinda ugyan először rettenetesen megijed, mégis azonnal tudja, hogy ez egy földöntúli jel, s nem más, mint egy szellem kéri a segítségét. Most már csak az a kérdés, hogy vajon a családja közreműködésével sikerül-e megfejteniük az egyre csak ismétlődő túlvilági üzeneteket.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.

A sorozat egy Veronica Mars nevű gimnazista lányról szól, aki egy kaliforniai városban, Neptune-ban él. Apja, Keith Mars régebben a városka seriffje volt, de miután meggyanúsított egy gazdag és befolyásos üzletembert lánya, Lilly meggyilkolásával, a város ellene fordult. Lilly ráadásul Veronica legjobb barátnője volt, Jake fia, Duncan pedig azelőtt Veronicával járt. Azóta minden megváltozott, s mivel Veronica már nem tartozik a város gazdag gyermekeinek csapatához, szabadidejében inkább apjának segít az új nyomozóirodában, és közben igyekszik rájönni, hogy valójában ki is ölte meg Lillyt.