Domhnall Gleeson 1983. május 12-én született Dublinban, Írországban. Szülei, Brendan és Mary Gleeson szintén színészek. A négy testvér közül ő a legidősebb. A Malahide Community School-ban érettségizett, majd média szakon szerzett diplomát a Dublin Institute of Technology egyetemen. Tanulmányai befejeztével rendezni kezdett: említésre méltő a Six Shooter (2004) című rövidfilmje, melyet Oscar-díjra is jelöltek, ill. a Stars (2005). Filmjeiben ő maga is feltűnik. A Studs (2006) című filmben édesapjával játszik együtt. A dublini Gate Színházban több darabban is szerepelt - American Buffalo, Szép remények. Több ízben jelölték Tony-díjra, többek között a The Lieutenant of Inishmore című színdarabban nyújtott alakításáért 2006-ban. Clifford szerepét kapta meg a Perrier vérdíjaban (2009), majd Jeff Bridges partnereként látható az Kutya egy év című filmdrámában. Szerepet kap az Ethan Coen és Joel Coen rendezésében készült A félszemű (2010) amerikai westernben, majd a Ne engedj el (2010) című filmben Keira Knightley és Carey Mulligan oldalán láthatjuk viszont. Elnyerte Bill Weasley szerepét a Harry Potter és a Halál ereklyéi 2. rész-ben (2011), míg a Árnyjátékos (2012) című thrillerben Connort alakítja. Emlékezetes alakítása Levin szerepe az Anna Kareninaban (2012), ahol ismét Keira Knightley-val játszik együtt, majd az Időről időre (2013) című angol vígjátékban Rachel McAdams lesz főszereplő társa. Angelina Jolie filmjébe hívja, így lesz övé Russel szerepe a Rendíthetetlen (2014) életrajzi drámában. Szerepel a Star Wars - Az ébredő Erő (2015) és a A visszatérő (2015) című készülő filmekben is.