A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.

Abby egy 45 éves kövér, leszbikus nő. A balszerencsés és a kétségbeesés szélén álló Abby váratlanul egy vibráló és transzformatív kapcsolatban találja magát egy transzszexuális férfival. A kapcsolatuk teljesen megváltoztatja Abby életét.