A nagy tiszteletnek örvendő pittsburghi ügyvéd könnyelmű fia kábítószeres ügybe keveredik. Nick Falint közösségi munkára ítélik, így ismerkedik meg a szociális munkás Laure Solttal, aki hátrányos helyzetű gyerekekkel foglalkozik. Nick vonakodva ugyan, de beleegyezik, hogy egy gyerekeket segítő szolgálat tagja lesz és felvállalja, hogy részidős ügyvédként képviseli őket a bíróságon. Egyik ügyet kapja a másik után. Szembesülve a nehéz körülmények között élő, sanyarú sorsú gyerekek hányattatásával, megszólal Nick lelkiismerete és a fiatal férfi teljes szívvel veti magát a munkába.

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

A sorozat történetének középpontjában Chuck Bartowski áll, aki egy átlagos számítógép szerelő, és akinek az élete egy pillanat alatt változik meg, amikor egy kódolt e-mailt kap volt főiskolai barátjától Bryce Larkintól, aki azóta a CIA-nek dolgozik. A levél megnyitását követően a világ legnagyobb kém titkainak utolsó másolata raktározódik el Chuck agyában. Ezt követően a Nemzetbiztonság és a CIA is felügyeli Chuck épségét, illetve próbálja megakadályozni az adatok rossz kézbe kerülését.

Dr. Gregory House zord külseje és mogorva stílusa első látásra nem éppen bizalomgerjesztő. A különc orvos határozott elve ráadásul a következőképpen hangzik: a betegséget kell kezelni és nem a beteget, hiszen a betegeket csak arra "találták ki", hogy az orvosok munkáját nehezítsék. Öntörvényű, renitens alak, de kétségtelenül hatalmas szaktekintély. Kis csapata csupa lelkes és ígéretes fiatal orvosból áll, akiket ő maga válogatott ki - persze sajátságos kritériumok alapján. Számára egy dolog fontos igazán: hideg fejjel megoldani az ügyet, vagyis felfedni a betegség mivoltát és bizonyítást nyerni. S még egy fontos információ Doktor House-ról: Igyekezz őt nem megzavarni délután egy óra körül, kedvenc kórházsorozata közben!

Az Egyesült Államokban naponta százak tűnnek el nyomtalanul. Alex, Lindsey, Candence, Walter és Tyler olyan önkéntesek, akik a lezáratlan, megoldatlan rendőrségi ügyeket próbálják felderíteni. Hálózatuk arra szakosodott, hogy az ismeretlen áldozatok nevét, identitását felkutassa, hogy azokat ne a névtelenség fátylával kelljen eltemetni.