A sorozat történetének középpontjában Chuck Bartowski áll, aki egy átlagos számítógép szerelő, és akinek az élete egy pillanat alatt változik meg, amikor egy kódolt e-mailt kap volt főiskolai barátjától Bryce Larkintól, aki azóta a CIA-nek dolgozik. A levél megnyitását követően a világ legnagyobb kém titkainak utolsó másolata raktározódik el Chuck agyában. Ezt követően a Nemzetbiztonság és a CIA is felügyeli Chuck épségét, illetve próbálja megakadályozni az adatok rossz kézbe kerülését.

Dexter Morgan, már kiskorában is különlegesen viselkedett. Több állatot is megölt, melyről az apja is tudomást szerzett utólag, ám a gyilkolási kényszere ellen nem tudott semmit sem tenni. Egy nap úgy dönt, hogy fiának megtanítja a tökéletes bűntény elkövetését, mellyel azokat sújtaná, akik kicsúsztak a hatóság kezei közül, és tettükért megtorlást érdemelnek. Napjainkban Dexter a miami rendőrségnek dolgozik vérnyom-elemzőként, de aprólékos, fortélyos élete elfedi igazi természetét. A valóságban Dexter egy fegyelmezett és vérengző pszichopata, és az éj leple alatt oltja ki vérszomját gondosan legyilkolva a sorozatgyilkosokat, akik után egész nap nyomoz.

A helyszín Boston, ahol Jane Rizzoli nyomzó és barátnője, Maura Isles igazságügyi orvosszakértő közösen oldanak meg különböző bűnügyeket és felderítetlen rejtélyeket. A két nő személyisége szöges ellentéte egymásnak, mégis a legjobb barátok.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.

Carly átlagos nyolcadikos lány, bár jóval érettebb a kortársainál, mert szülei külföldi szolgálatot teljesítenek a hadseregben, így kénytelen furcsa, de szeretetre méltó 26 éves bátyjával, Spencerrel lakni. Suli után saját web show-ban mutatja meg, ki is ő valójában, és igyekszik megoldani a tini-lét ügyes-bajos dolgait.