A kis északnyugat-washingtoni kisváros, Twin Peaks élete teljesen felfordul, miután a folyóparton egy műanyag zsákban megtalálják a gimis szépségkirálynő Laura Palmer holttestét. Miután Laura egyik iskolatársa, Ronette Pulaski kómába esik, Dale Cooper különleges ügynököt bízzák meg az esetek felderítésével. Cooper szerint Laura halála kapcsolatban állhat egy Theresa Banks nevű lány egy évvel korábbi halálával. Cooper Laura egyik körme alatt felfedez egy kis darab papírt, melyen egy R betű áll. Elmondja Truman seriffnek, hogy Theresa Banks körme alatt egy T betűt talált. Nincs kétség, ugyanaz a gyilkos...

"Ifj. Harmon Rabb őrnagy apja nyomdokain járva vadászpilótaként szolgált addig, míg egy alkalommal, mikor egy viharos éjszakán leszállt egy repülőgép-anyahajóra súlyos baleset nem érte. Miután megállapították hogy farkasvakságban szenved Harm a Legfőbb Katonai Ügyészség kötelékébe lépett, hogy továbbra is hűen oltalmazhassa a törvény betűit. Jelenleg, mint katonai ügyész harcol a tárgyalótermen belül és kívül ugyanazzal a bátorsággal, ami már vadászpilótaként is híressé tette."

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.