Kaley Christine Cuoco 1985. november 30-án született Camarillóban, Kaliforniában. Apja, Gary Carmine Cuoco, anyja, Layne Ann Wingate, egy húga van, Briana. A karrierje miatt magántanuló volt, 16 éves korában fejezte be a középiskolát. Hat éves kora óta modellkedik és színészkedik, első jelentős szerepét a Nincs menekvés (1992) című tévéfilmben kapta. Karrierjre kezdetén olyan sorozatokban tűnt fel, mint a Miért éppen Alaszka?, a Bűbájos boszorkák és a My So-called Life. Filmes szerepei mellett (Growing Up Brady – 2000, Lucky 13 – 2005, Wasted – 2006, The Penthouse – 2010), Kaley a világhírnevet a The Big Bang Theory című sorozatnak köszönheti, melyben ő alakítja a női főszereplőt, Pennyt. A CBS csatorna sitcomja 2007 óta fut. A színésznő az idén hosszabbította meg szerződését, jelenleg epizódonként egy millió dollárt keres. Az utóbbi években olyan filmekben is szerepet kapott, mint az Anonim alkotók klubja (2014) és a Killer Movie (2008). A filmes karrier mellett Kaley rendszeresen játszik színpadi előadásokban (Annie, Hegedűs a háztetőn), valamint aktívan teniszezik is. Kaley Cuoco egy darabig sorozatbeli partnerével, Johnny Galeczkivel alkotott egy párt, de kapcsolatuk szakítással végződött. 2013-ban ment hozzá Ryan Sweetinghez.