A történet törvényszéki nyomozókról szól, akik a csúcstechnológia segítségével keresik a bizonyítékokat és oldják meg a bűnügyeket. Vezetőjük Mac Taylor nyomozó céltudatos és megszállott helyszínelő, aki azt vallja, hogy minden mindennel és mindenkivel összefügg. Sokoldalú, munkamániás partnerével, Stella Bonasera nyomozóval, rajonganak munkájukért a sosem alvó, kemény és dinamikus városban.

Charlie egy megrögzött agglegény a hozzá tartozó életvitellel; egy házzal a tengerparton, egy Jaguarral a garázsban és folytonos csajozással. A jól megszokott laza malibui életmódja azonban félbeszakad, mikor bátyja, Alan, aki épp válni készül és Alan fia, Jake beköltöznek hozzá. Így követhetjük nyomon a két pasi, no meg egy kicsi, ügyes-bajos mindennapjait.

A halálbiztos diagnózis Dr. Sloanról szól, egy jó természetű orvos, aki a rendőrségnek is dolgozik szakértőként. Legnagyobb segítsége fia, aki bűnügyi nyomozó és akivel számos esetet közösen göngyölítenek fel. A gondoskodó, végtelenül lelkes, néha azonban furcsa dokinak az esetek feltárás iránti szenvedélye, néha furcsa kavalkádhoz vezet.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.

Dr. Gregory House zord külseje és mogorva stílusa első látásra nem éppen bizalomgerjesztő. A különc orvos határozott elve ráadásul a következőképpen hangzik: a betegséget kell kezelni és nem a beteget, hiszen a betegeket csak arra "találták ki", hogy az orvosok munkáját nehezítsék. Öntörvényű, renitens alak, de kétségtelenül hatalmas szaktekintély. Kis csapata csupa lelkes és ígéretes fiatal orvosból áll, akiket ő maga válogatott ki - persze sajátságos kritériumok alapján. Számára egy dolog fontos igazán: hideg fejjel megoldani az ügyet, vagyis felfedni a betegség mivoltát és bizonyítást nyerni. S még egy fontos információ Doktor House-ról: Igyekezz őt nem megzavarni délután egy óra körül, kedvenc kórházsorozata közben!

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

Reagan Brinkley, a híres amerikai producer nem sokkal gyermeke megszületése után visszamegy dolgozni. Így aztán Chris, a jogász férj marad otthon a kis Amy-vel. Ráadásul a napokban ünneplik a hetedik évfordulójukat, amit eddig mindig egy hatalmas bulival tettek emlékezetessé.