A modern Sherlock napjaink New Yorkjának lakója és frissen szökött egy szanatóriumból, ahol rehabilitáción vett részt, mivel komoly magánéleti gondjai adódtak, melyeket kábítószerrel és alkohollal igyekezett megoldani, de legalább is elviselni. Jómódú édesapja éppen ezért egy segítőt rendel mellé, akinek a dolga a férfi szemmel tartása. Holmes könnyed hanyagsággal veszi tudomásul az új helyzetet, amit Dr. Watson közöl vele, azaz, hogy az elkövetkezendő időszakban együtt fognak élni. Holmes azonban rövid ismerkedés és elemzés után rögtön beleveti magát egy nő elrablásának ügyébe, ugyanis mindeközben tanácsadóként működik közre a rendőrségi ügyeknél.

Egy anyakomplexusban szenvedő tudós bonyolult érzelmi világú számítógépe segítségével végzett gyógyszerkísérlete során két, gondokkal küzdő ember megismerkedik egymással.

A világ legkeresettebb bűnözője, az egykor a kormánynak dolgozó Raymond Reddington besétál az FBI székházába és feladja magát, egyúttal alkut ajánl a megdöbbent nyomozóknak: van egy listája - amin olyan rossz fiúk szerepelnek, akiket a bűnüldöző szervek nem is ismernek - és ezt megosztaná a hatóságokkal. De vannak bizonyos feltételei, amelyek közül a legfontosabb: csak egy kezdő FBI-ügynöknővel, Elizabeth Keennel hajlandó kommunikálni, egyébként nincs üzlet. Az FBI terrorellenes részlegének vezetője kénytelen elfogadni Reddington ajánlatát és teljesíteni a férfi extravagáns kéréseit is. Keen társa Donald Ressler lesz, a csapathoz a CIA-tól is érkezik erősítés, Meera Malik személyében. A teljes titoktartás mellett dolgozó egység a Reddingtontól kapott, többnyire homályos és kétértelmű utalások alapján próbál dolgozni, miközben Keen férje, Tom egyre nehezebben viseli párja újdonsült munkáját. Nagyon hamar kiderül az is: ebben a világban semmi nem az, aminek látszik.

Az új, izgalmas filmsorozat a bűnügyeket szokatlan, egyedi perspektívából mutatja be: a bűnözőkéből. A nézők bepillanthatnak a legveszélyesebb bűnözők gondolataiba és motivációiba. Eközben egy elit bűnüldözési osztag nyomában járhatnak, akik olyan ügyekkel foglalkoznak, melyeket korábban senki nem volt képes megoldani - nyomokat, bizonyítékokat gyűjtenek és megpróbálják kipuhatolni az elkövetők gyenge pontjait. A nyomozások során a feszültség egyre nagyobb lesz, míg végül sikerül csapdába ejteni a bűnözőket. Az Esküdt ellenségek belülről mutatja be az izgalmasabbnál izgalmasabb bűnügyeket.