A sorozat két teljesen ellentétes személyiség, Fox Mulder (David Duchovny) és Dana Scully (Gillian Anderson) FBI ügynökök életét követi nyomon, amint próbálják felderíteni a hivatal rejtélyes megoldatlan ügyeit, melyek közül a legtöbb paranormális jelenségekre utaló nyomokat tartalmaz. Mulder gyermekkorában tanúja volt testvére földön kívüliek által való elrablásának. Meggyőződése, hogy a világ tele van megmagyarázhatatlan jelenségekkel, földön kívüli élőlényekkel és emberi anomáliákkal. Scully ezzel szemben orvos, akinek határozottan az a véleménye, hogy minden jelenségnek megvan a tudományos magyarázata.

A Föld légkörébe beazonosíthatatlan idegen test hatol be. Nem sokkal később az amerikai Arizona állambeli Phoenixben egyre több megmagyarázhatatlan fertőző betegség szedi folyamatosan áldozatait. A betegek száma rohamosan emelkedik. Eközben a fiatal Bean Stark rejtélyes fekete kavicsszerű tárgyra bukkan...

A történet öt majd hat FBI ügynökről szól, akik az FBI New York-i irodájának eltűnési részlegében dolgoznak, ahol különböző emberek eltűnéseinek körülményeit vizsgálják ki. Jack Malone (Anthony LaPagila) az FBI-os csapat vezetője, Samantha Spade (Poppy Montgomery) a csapat "szőke nője", aki persze eléggé okos, Vivian Johnson (Marianne Jean-Baptiste) az egy gyerekes családanya, akinek később szív-problémái is lesznek, Danny Taylor (Enrique Murciano) aki rendkívül logikus, és Martin Fitzgerald (Eric Close) aki a munkájának és néha Samantha Spade-nek szenteli idejét. Később csatlakozik hozzájuk Elena Delgado (Roselyn Sanchez) ügynök, aki válófélben van és szintén egy gyerek anyja. Őt később Danny Taylorhoz fűzik gyengéd szálak. Az esetek összetettek, olykor furcsák, szomorúak, tragikusak, elgondolkodtatóak és a magánéleti titkok sem maradnak ki a sorozatból, beleértve a főszereplőkéit is.

Rengeteg akció, rejtelmesség, kétség és románc jellemzi a sorozatot - nem is beszélve a törvényszéki orvostanról. A főszerepben Jill Hennessey (Law & Order) a szexi és felülmúlhatatlan bostoni törvényszéki orvos Dr. Jordan Cavanaugh szerepében. A Garret Macy (Miguel Ferrer) által vezetett elhivatott szakértői csoport tagjaként Jordan hatáskörét túllépve is igyekszik megoldani az útjába kerülő eseteket.

A napfényes Kalifornia fürdőzőktől hemzsegő partszakaszán teljesítenek kemény és felelősségteljes szolgálatot a parti őrség életmentői. Mindannyian fiatalok, lelkesek, ki komolyabban, ki könnyedébben fogja fel feladatát, miközben éli a maga életét, örömeit, kudarcait. A nem egyszer izgalmas, veszélyes kalandok során ők maguk is kockára teszik életüket mások épségének, biztonságának megőrzése érdekében.

A sürgősségi osztályon mindig nagy a zűrzavar és a tempó. Nap mint nap betegek érkeznek és távoznak, az orvosok és nővérek döntésein pedig sokszor élet és halál múlhat. A sorozat ebbe a világba kalauzol el.

A történetek szereplői nem riadnak vissza a lőtt sebek, az ömlő vér és az anatómiai kuriózumok látványától sem. A CSI olyan törvényszéki nyomozókról szól, akik a bűntények színhelyén dolgoznak és munkájuk igen kevéssé ismert az átlagember számára.