Mary Elizabeth Winstead 1984. november 24-én született az egyesült államokbeli Rocky Mountban. Nagyapja a híres színésznő, Ava Gardner rokona volt. Salt Lake Cityben végezte az iskolát, majd tehetséges táncosként Chicagóban járt nyári balettképzésre, de tagja volt a Nemzetközi Gyerekkórusnak is. Kamaszként testmagassága miatt fel kellett hagynia a balettel, ekkor fordult érdeklődése a színészet irányába. Rövid ideig a Broadwayen játszott, majd tévésorozatokban láthattuk (Touched by an Angel, Promised Land). Első fontosabb szerepét az NBC szappanoperájában, a Passionsben kapta, melyet nemsokára ott hagyott. A CBS sorozatában, a Wolf Lake-ben kapott lehetőséget 2001-2002-ben, melyben Tim Matheson lányát alakította. Az áttörés 2006-ban érkezett meg Winstead számára: szerepet kapott egy függetlenfilmben (Tuti kis öngyilkos buli), mely a Columbo őrnagyként ismert Peter Falk főszereplésével készült, majd a Walt Disney Szuper felsőtagozat (2005) című pordukciójában antihőst játszott. A széleskörű népszerűséget a horrorfilm harmadik részének, a Végső állomás 3. főszerepének köszönheti, de a slasher műfajú Fekete karácsonyben is láthattuk. Még ebben az évben az életrajzi Bobby Kennedy - A végzetes napban is szerepelt, többek közt Anthony Hopkins és Shia LaBeouf társaságában. 2007-ben olyan blockbusterekben játszott, mint a Grindhouse - Halálbiztos és a Die Hard 4.0 - Legdrágább az életed, előbbi Quentin Tarantino rendezésében készült, utóbbiban pedig Bruce Willis lányát alakította, szerepét a Die Hard - Drágább, mint az életedben (2013) ismételte meg. Képregényadaptációban is feltűnt (Scott Pilgrim a világ ellen, 2010). Mary Todd Lincolnt alakította az Abraham Lincoln, a vámpírvadászban (2012), legutóbb pedig olyan függetlenfilmekben játszott, mint a Szárazon (2012), vagy Pillantás Charlie Swan képzeletébe (2012), Roman Coppola rendezésében. Winstead 2010 óta házas, férje Riley Stearns.