A sorozat két teljesen ellentétes személyiség, Fox Mulder (David Duchovny) és Dana Scully (Gillian Anderson) FBI ügynökök életét követi nyomon, amint próbálják felderíteni a hivatal rejtélyes megoldatlan ügyeit, melyek közül a legtöbb paranormális jelenségekre utaló nyomokat tartalmaz. Mulder gyermekkorában tanúja volt testvére földön kívüliek által való elrablásának. Meggyőződése, hogy a világ tele van megmagyarázhatatlan jelenségekkel, földön kívüli élőlényekkel és emberi anomáliákkal. Scully ezzel szemben orvos, akinek határozottan az a véleménye, hogy minden jelenségnek megvan a tudományos magyarázata.

A világszerte nagy sikerrel sugárzott Buffy, a vámpírok réme című sorozatból már jól ismert Angel a sorozat főhőse. Ő is vámpír, ám emberi lélekkel rendelkezik. Arra teszi fel életét, hogy korábbi bűneit jóvátegye és ezzel feloldozást nyerjen. Ezért Los Angelesbe költözik azzal a céllal, hogy a várost megtisztítsa az ott garázdálkodó vámpírok tömegétől.