Rachel a londoni, Westminsterben született . Apja George Weisz egy magyar feltaláló volt, anyja Edith Ruth tanár, majd pszicho terapeuta volt Bécsben. A szülei Angliába menekültek, mielőtt kitört volna a második világháború. A színésznőt fiatalkorában „angol rózsaszál”-nak hívták a külseje miatt, ezért belekezdett a modellkedésbe, 14 évesen. 1984-ben keltette fel a közvélemény figyelmét, amikor visszautasította a szerepet, a Dávid Király című alkotásban, melyben Richard Gererel szerepelt volna együtt. Miután befejezte az iskolát, Campbridgebe ment, ahol megszerezte a művészeti diplomáját. Az egyetemi évek alatt többek között Sacha Baron Cohennel, Alexander Armstronggal, Sue Perkinsszel, Mel Giedroyc-szal, Richard Ostmannel és Ben Millerrel járt egyetemre. Társaival alapított egy dráma csoportot, aminek a Cambridge Talking Tongues nevet adták. Ez a csoport elnyerte a Guardian diákdráma díjat 1991-ben, az Edinburgh-i Fringe Fesztiválon, egy rögtönzött darab előadásával, a Slight Possessiont, amelyet David Farr rendezett. A drámacsoport 1993-ig létezett. Weisz számára a kitörési lehetőséget a walesi rendező, Sean Mathias 1995-ös Design For Living című Noel Coward–színdarabja jelentette. Kisebb televíziós szerepek után az első moziszerepét a Láncreakció című filmben kapta Keanu Reeves és Morgan Freeman oldalán. Ezután Miranda Fox-szal játszott a Lopott Szépségben, amelyet az olasz Oscar-díjas, Bernardo Bertolucci rendezte. 2009-ben kapta meg az Agora című drámában, Hypatia szerepét. Alakítását a Spanyol Filmakadémia Goya-díjra jelölte. 2009-ben a Komfortos mennyország (The Lovely Bones) című filmben szerepelt, melyet a háromszoros Oscar-díjas Peter Jackson rendezett. A film további szereplői Mark Wahlberg, Susan Sarandon, Saoirse Ronan és Stanley Tucci. A filmmel kapcsolatban Ronan és Tucci alakítását díjazták a kritikusok (utóbbi Oscar-jelölést is kapott), de Weisz alakítását is dicsérték. Weisz játszott a Leleplező című filmben, amely a Torontói Filmfesztiválon debütált 2010-ben. A film igaztörténeten alapult, amely az emberkereskedelmet dolgozza fel. Ugyanebben az évben vendégszerepelt a Simpsonékban. Rachel is szerepet kapott a 2012-es akció-thrillerben, a Bourne-hagyatékban, amely Robert Ludlum könyvsorozata alapján készült. Legutóbbi filmjében, az Óz, a hatalmasban, Evanora szerepét kapta, amely 2013. március 7-én debütált a mozikban. 2015-ben két filmje készült el, az Ifjúság és a Homár. 2016-ban négy szerepben volt látható a Complete Unknow, a Denial, a The Mercy és a Fény az Óceán felett című filmekben, mely utóbbiban Alicia Vikander és Michael Fassbender voltak színésztársai. 2017-ben a Disobedience és a My Cousin Rachel című romantikus drámában lesz szerepelt Sam Claflin mellett. 2018-ra eddig több filmterve is ismert: The Mercy, The Favourite és az Idol's Eye. A színpadon a nagyáttörést Gilda szerepe jelentette, az 1994-es Sean Mathiasban, amelyért megkapta a London Critics' Circle díjat, mint a legígéretesebb újonc. 1999-ben játszotta el Catherine-t a Suddenly Last Summer-ben. A kritikusok „lenyűgözőnek” és „rendkívül hitelesnek” titulálta a színészi játékát. Ugyanebben az évben Rachel játszott a Shape of Thingsben, amely az Almeida Színházban debütált, majd átmenetileg játszott a Londonban található Kings Crossban.