Sam Rockwell 1968-ban született San Mateo városában, Kalifornia államban. Nem érdekelte az iskola, „csak a flörtölés a csajokkal, a partizás meg a fű”. Mikor szülei beíratták egy alternatív középiskolába, nagy nehezen megszerezte az érettségijét, és New Yorkba ment, hogy színész lehessen. Az első filmszerepe a Halálosztó bohócok (1989) horrorfilmben volt, amit Francis Ford Coppola produkciós cége hozott ki, majd többnyire kisebb sorozat- és filmszerepek jutottak neki (Az utolsó kijárat Brooklyn felé, 1989, Turtles, 1990), és mellékállásokból próbálta eltartani magát. Volt például ételfutár vagy detektívsegéd, végül egy Miller reklám tette lehetővé, hogy a színészetnek szentelje a teljes idejét. A fordulópontot a karrierjében Tom DiCillo filmje, a Holdfényszelence (1996) jelentette. Szintén dicsérték a kritikusok a Gyepkutyák (1997) című filmben nyújtott alakítását, a Montreali és a Katalóniai Filmfesztiválon is megkapta a „legjobb színésznek” járó díjat. Tudta, hogy ha nem akar a független filmek világában maradni, akkor más jellegű szerepekre is szüksége lesz. Ekkoriban olyan produkciókban vállalt szerepet, mint a Sztárral szemben (1998), a Galaxy Quest - Galaktitkos küldetés (1999) és a Charlie angyalai (2000). A Egy veszedelmes elme vallomásai (2002) volt George Clooney rendezői debütálása, és Chuck Barris szerepét kapta meg. Aztán jött a Trükkös fiúk (2003) és a Galaxis útikalauz stopposoknak (2005), s bár utóbbi filmen fanyalogtak a kritikusok, hiszen képtelen volt megközelíteni a regény zsenialitását, Rockwell valójában ott is megmutatta sokszínűségét. A Jesse James meggyilkolása, a tettes a gyáva Robert Ford (2007) című filmben valódi sztárgárdával dolgozhatott együtt, és ő alakította Robert Ford öccsét, Casey Floydot. Már a A vasemberben is szántak neki szerepet, de a másodikban már megkapta a rivális fegyverfejlesztő, Justin Hammer karakterét. Emellett megjelent számos indie filmben, sorozatokban, sokszor cameózott is. Ő volt Victor Mancini a Fulladás (2008) című Palahniuk-feldolgozásban. Egy kritikus azt írta róla, hogy olyan, mint Christopher Walken, ha furaság kell, hozzá kell fordulni. Ezt követte a Hold (2009), amiben egyedül vitte a prímet az űrhajón játszódó scifiben. Azóta is felfele ível a karrierje, az utóbbi években olyan filmekben tűnt fel, mint a Cowboyok és űrlények (2011), A hét pszichopata és a si-cu (2012) és Az első igazi nyár (2013).