A Miami helyszínelők egy újabb nyomozócsapat, akiknek módszerei éppen olyan kifinomultak, mint korábban megismert Las Vegas-i kollégáiké. A floridaiak feje Horatio Caine (David Caruso), egykori gyilkossági nyomozó.

A történet törvényszéki nyomozókról szól, akik a csúcstechnológia segítségével keresik a bizonyítékokat és oldják meg a bűnügyeket. Vezetőjük Mac Taylor nyomozó céltudatos és megszállott helyszínelő, aki azt vallja, hogy minden mindennel és mindenkivel összefügg. Sokoldalú, munkamániás partnerével, Stella Bonasera nyomozóval, rajonganak munkájukért a sosem alvó, kemény és dinamikus városban.

A krimi koronázatlan királya Rick Castle (Nathan Fillion) az egyik legsikeresebb író, akitől újabb remekműveket várnak. Csakhogy Castle alkotói válságba került, nincs egyetlen eredeti sztorija sem, ezért kapóra jön neki, amikor egy ügyben a rendőrség a segítségét kéri. Kapcsolatai révén eléri, hogy a rendőrség tanácsadójaként részt vehessen Kate Beckett (Stana Katic) nyomozónő mellett a nyomozásokban. Ennek azonban Beckett cseppet sem örül, mert Castle idegesítően pimasz, öntelt, irányíthatatlan és gátlástalanul használja kisfiús sármját. A folyton civódó páros a kényszerű közös munka kapcsán számos ügyet megold, miközben egyre jobban megismerik egymást.

A történet középpontjában Meredith Grey áll, az a céltudatos nő, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy teljes életet élhessen egy olyan felelősségteljes munka mellett, ami mindezt lehetetlenné teszi. Elsőéves sebészeti gyakornokként dolgozik a Seattle Grace Kórházban barátaival, a szintén rezidensi évüket töltő Cristina Yanggal, Izzie Stevensszel, George O'Malley-vel és Alex Karevvel, akikkel tegnap még az iskolapadban ültek. Ma azonban már életek múlnak rajtuk.