Charlie egy megrögzött agglegény a hozzá tartozó életvitellel; egy házzal a tengerparton, egy Jaguarral a garázsban és folytonos csajozással. A jól megszokott laza malibui életmódja azonban félbeszakad, mikor bátyja, Alan, aki épp válni készül és Alan fia, Jake beköltöznek hozzá. Így követhetjük nyomon a két pasi, no meg egy kicsi, ügyes-bajos mindennapjait.

Dr. John 'J.D.' Dorian úgy érzi, négyévnyi tanulás után mindenre fel van készülve, ami a kórházban érheti. A medikus azonban gyorsan szembesül azzal, hogy rengeteg meglepetés várja új munkahelyén, ahová legjobb barátjával, Christopher Turkkel érkezik.

Amikor Holly apját Japánba helyezik, elküldik nagy testvéréhez, Valerie-hez New York-ba, és ezzel felforgatja Valerie életét.