2199-ben, öt évvel a Gamiloniaiak támadása után a megmaradt emberiség a föld alá kényszerült, hogy biztonságban legyenek a sugárzott földtől. Egy nap, az egykori pilóta, Susumu Kodai felfedez egy kapszulát, ami az Iscandar bolygóról származik, és ami megmutatja, hogy lehet eltávolítani a sugárzást a Föld felszínéről. Az Earth Defense Force újraépíti a csatahajóját, majd elindulnak az Iscandar bolyóra, reménykedve abban, hogy megmenthetik a Földet, vagy egy éven belül kihal ez emberiség.

Két évvel járunk azután, hogy Edward saját maga feláldozásával visszajuttatta Alphonse-t a testébe, miáltal ő maga a mi világunkba (egész pontosan a 20-as évek Londonjába) került. A két testvér máig kutatja a visszatérés módját. Edward időközben kezdi otthon érezni magát "ideát"; felkutatta Alphonse alteregóját, és találkozott egy Noah nevű roma lánnyal, akit megmentett a rátámadó katonáktól. Tudtán kívül a Thule Társaság (a valóságban is létezett, a náci párttal kapcsolatban álló okkultista közösség) régóta keres egy bizonyos átjárót, ami az ígéret földjére, Shambalába juttathatja őket, és a lány is e célra kellett volna nekik. Már birtokukban a kulcs - Irigy (Envy), a Homonculus formájában, aki úgy tűnik végképp megragadt sárkány alakjában -, már csak egy alkimista hiányzik, aki ki tudja nyitni a kaput. Ednek és Alnak észnél kell lennie, ha meg akarják akadályozni, hogy mindkét világ nagy bajba kerüljön.